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来自索尔克研究所

萨尔克研究人员发现肿瘤是如何导致免疫细胞丧失抗癌能力的，为治疗开辟了新的途径。为了使癌症生长和扩散，它必须躲避我们的免疫细胞，特别是专门的“杀手”T细胞的检测。由Susan Kaech教授领导的Salk研究人员发现，肿瘤内部的环境（肿瘤微环境）中含有大量的氧化脂肪分子，当被杀伤性T细胞摄取时，会抑制其杀伤癌细胞的能力。在一个恶性循环中，那些需要能量的T细胞会增加细胞脂肪转运蛋白CD36的水平，不幸的是，CD36会使它们被更多的氧化脂肪所饱和，并进一步削弱它们的抗肿瘤功能。

这一发现发表在2021年6月7日的《免疫》杂志上，提出了通过减少杀伤性T细胞的氧化脂质损伤来保护免疫系统抗癌能力的新途径。识别在肿瘤微环境中引起免疫抑制的这些因素可以导致癌症新免疫疗法的发展。

“我们知道肿瘤对健康细胞来说是一个代谢不利的环境，但是，阐明哪些代谢过程被改变，以及这些过程如何抑制免疫细胞功能，是癌症研究的一个重要领域，这一领域正受到广泛关注我们的发现揭示了肿瘤中一种新的免疫抑制模式，包括通过细胞脂肪转运蛋白CD36将氧化脂肪（又名脂质）导入T细胞，肿瘤免疫代谢的新兴领域研究免疫细胞代谢是如何在肿瘤内被重新编程并由营养物质供应的改变驱动的。虽然科学家们知道肿瘤会积聚脂肪，而且这种积聚与免疫功能障碍有关，但这种关系的细节尚不清楚。

与加州大学圣地亚哥分校的约瑟夫·维特兹图姆实验室和索尔克质谱核心设施的安东尼奥·平托合作，研究小组证实，肿瘤中含有大量的几类脂质，尤其是氧化脂质，它们通常存在于氧化低密度脂蛋白（LDL）中，通常被认为是“坏”脂肪。他们随后观察了杀伤性T细胞对肿瘤中氧化低密度脂蛋白的反应，发现杀伤性T细胞通过增加其表面CD36和摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。在耶鲁大学的BrimaE鸸实验室工作时，他们发现这一过程起到了催化杀伤性T细胞内更大程度的脂质氧化的作用，并最终抑制了它们的防御。

接下来，该小组采用各种方法来研究CD36如何破坏杀伤T细胞功能。他们建立了T细胞缺乏CD36的小鼠模型，并用抗体阻断CD36。他们证实CD36通过增加氧化脂质输入促进肿瘤中的T细胞功能障碍，从而导致T细胞内更大的脂质氧化和损伤，并触发应激反应蛋白p38的激活。

“我们发现，当T细胞受到氧化脂质的‘应激’时，他们关闭了抗肿瘤功能，”徐世豪说，萨尔克博士后研究员和论文的第一作者。

研究小组还发现了新的治疗机会，通过抗体治疗阻断CD36或过表达谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4，清除细胞中氧化脂质的关键分子。

重要的是，脂质氧化不仅仅发生在t细胞中；它也发生在肿瘤细胞中，过多会导致细胞死亡。事实上，在癌症研究中，人们对将肿瘤细胞中的脂质氧化提高到致死水平感到非常兴奋，但Kaech和她的团队敦促人们要谨慎行事。

“既然我们已经发现了T细胞对脂质氧化应激的脆弱性，我们可能需要找到更具选择性的方法来诱导肿瘤细胞中的脂质氧化，而不是T细胞中的脂质氧化否则，我们可能会在这个过程中破坏抗肿瘤T细胞，我们的工作显示了一些有趣的可能性如何做到这一点í莫拉莱斯，陈丹，徐紫妍，安东尼奥F。M。平托、阿普里尔·威廉姆斯、雅格穆尔·法萨科格鲁、湿婆·卡尔蒂克·瓦拉纳西、布莱恩·麦克唐纳、维多利亚·特里普尔、迈克尔·唐斯、罗纳德·M。埃文斯和马克西姆N。索尔克的肖基列夫；耶鲁大学Omkar Chaudhary、Jun Siong Low和布林达鸸鹋；孙晓丽、唐文喜和约瑟夫L。加州大学圣地亚哥分校；Roberta Zappasodi、Isabell Schulze、Taha Merghoub和Jedd D。斯隆凯特林癌症纪念中心的沃尔乔克；洛桑大学海平望和Ping Chih Ho；娜达。华盛顿大学医学院；德国癌症研究中心和海德堡大学的郭亮翠。