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P糖蛋白从大脑中清除阿尔茨海默病相关毒素

2021-6-17

来自南卫理公会大学

SMU 的一组生物科学家证实，P-糖蛋白 (P-gp) 能够从大脑中清除一种与阿尔茨海默病相关的毒素。这一发现可能会为这种影响近 600 万美国人的疾病带来新的治疗方法。正是这种希望激励了首席研究人员 James W. McCormick 和 Lauren Ammerman 作为 SMU 研究生继续这项研究，因为他们在 SMU 期间失去了一位祖母。

在阿尔茨海默氏症的大脑中，异常水平的淀粉样蛋白 β 聚集在一起形成斑块，这些斑块聚集在神经元之间，并可能破坏细胞功能。这被认为是引发阿尔茨海默病记忆力减退、意识模糊和其他常见症状的关键因素之一。

“我们能够证明这两种计算和实验是P-gp的，在身体的关键毒素泵，能够运输该β淀粉样蛋白，”约翰·怀斯，在生物科学和共同的SMU系副教授该研究的作者发表在PLOS ONE 上。

“如果你能找到一种方法，为易患阿尔茨海默病的人在保护性血脑屏障中诱导更多的 P-糖蛋白，也许他们可以接受这样的治疗，这将有助于推迟或预防疾病的发作，”他说。怀斯强调，该理论需要更多的研究。

SMU(南卫理公会大学)的研究还首次提供了强有力的证据，表明 P-gp 可能能够排出比以前认为的更大的毒素。

P-gp 是从细胞中去除毒素的自然方式。类似于您家中的污水泵如何从地下室抽水，P-gp 会吞下细胞内的有害药物或毒素，然后将它们吐回细胞外。

“在身体想要保护器官免受毒素侵害的任何地方都可以找到 P-gp，大脑也不例外，”共同作者、SMU 教授兼 SMU 药物发现、设计和交付中心主任 Pia Vogel 解释说。

淀粉样蛋白-β 的大尺寸产生了关于 P-糖蛋白是否真的可以吸入它并将其泵出的问题。

“淀粉样蛋白-β 可能比众所周知的 P-糖蛋白移动的药物样小分子大五倍。这就像吃纽约披萨，然后试图把整片塞进嘴里吞下一样， “智者说。

McCormick 说，P-gp 似乎能够做到这一点，这一事实“极大地扩展了 P-gp 可以运输的事物的可能范围，这开启了它可能与以前认为不可能的其他因素相互作用的可能性”，前 SMU 生物科学研究生。

研究是个人的

如果不是麦考密克对这种联系的执着追求，SMU 的研究人员可能永远不会研究 P-gp 和淀粉样蛋白-β 之间的联系。博士这位 2017 年毕业的学生已经看到初步研究表明 P-gp 可能在将淀粉样蛋白从大脑中提取出来方面发挥作用，并询问他的指导教师 Vogel 和 Wise，他是否可以花一些时间来检查一下。

教授们承认，他们首先试图劝阻他，因为他们更关注 P-gp 在癌症患者对化疗产生耐药性方面的作用。然而，麦考密克对弄清楚 P-gp 是否能够保护某人免受阿尔茨海默氏症的影响“充满热情”，沃格尔说。

他花费了自己的时间来使用他和 Wise 创建的计算机生成的 P-糖蛋白模型。该模型允许研究人员将几乎任何药物与 P-gp 蛋白对接，并观察它在 P-gp 的“泵”中的行为。Vogel、Wise 和其他 SMU 科学家多年来一直在研究这种蛋白质，以确定可能逆转侵袭性癌症化疗失败的化合物。

McCormick 在他的未婚妻 Ammerman 的帮助下完成了计算工作，她于 5 月从 SMU 获得了生物学博士学位。

他们一起使用 SMU 的高性能计算机 ManeFrame II 对 P-gp 蛋白进行了多次模拟，发现每次 P-gp 都能“吞下”β淀粉样蛋白并将它们推出细胞。

“对于我这个科学家来说，这个泵可以消耗这么大的东西真是太神奇了，”沃格尔说。“约翰 [Wise] 和我都没有预料到这会是可能的。”

两个体外实验证实了计算工作

研究人员在实验室进行了两次实验以确认计算结果。

在一项实验中，Ammerman 使用实验室购买的β淀粉样蛋白，这些蛋白被染成荧光绿色，可以很容易地在显微镜下发现。在多项试验中，Ammerman 将人类细胞暴露于这些淀粉样蛋白 β 蛋白。她使用了两种类型的人类细胞——一种是 P-gp 强烈表达的，另一种是 P-gp 不表达的。这让她能够测试两者之间的差异，看看 P-gp 是否正在泵出淀粉样蛋白-β。

淀粉样蛋白被清楚地显示出在其中过度表达 P-gp 的人类细胞中，支持了 P-gp 在接触时去除淀粉样蛋白的理论。

另一项体外实验从不同的方向得出了相同的结论。前研究生 Gang (Mike) Chen 在 SMU 的药物发现、设计和交付中心工作，表明与阿尔茨海默氏症相关的 β 淀粉样蛋白导致 P-gp 对三磷酸腺苷 (ATP) 的使用发生变化，表明存在物理两者之间的相互作用。

ATP 水解产生 P-gp 用来将毒素或药物运输出细胞的能量。当没有毒素存在时，P-gp 的 ATP 率保持在相当低的水平。当运输货物遇到挑战时，P-gp 的 ATP 水解活性通常会显着增加。

“尽管我们的工作不能帮助我们的祖父母，但我希望它将来可以帮助其他人，”阿默曼说。“我们知道的越多，我们和我们之后的研究人员就越有能力解决和瞄准这些破坏性疾病。”