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首次证明人体内疗效——首个体内CRISPR基因编辑临床试验结果公布
2021-6-28

来自Bob Yirka, Medical express

 

626日,CRISPR/Cas9基因编辑技术先驱、诺奖得主Jennifer Doudna创立的Intellia Therapeutics和再生元联合宣布,在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的1期临床试验中获得积极结果,单剂量0.3 mg/kgNTLA-2001可使血清中的转甲状腺素蛋白(TTR)水平平均下降87%,降幅最大可达96%,同时安全性数据令人鼓舞。

 

新闻稿指出,这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。目前,该项研究已发表在《新英格兰医学杂志》上,并在外周神经学会年会 (PNS) 上展示。

 

ATTR是一种严重的罕见遗传疾病,可导致错误折叠的TTR在组织中逐渐积累,主要影响神经和心脏。其中,转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)可影响心脏正常功能,产生心力衰竭、心脏扩大等,转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)则可能导致患者手脚感觉丧失、刺痛、麻木或疼痛等。据估计,全球大约有5万名ATTR患者。

 

NTLA-2001是一种体内基因编辑疗法,通过脂质纳米颗粒(LNP)递送载体,将靶向TTR基因的CRISPR/Cas9组合递送到肝脏,从而可以肝脏特异性敲除TTR基因,降低TTR蛋白的表达。

 

根据报告,在1期临床试验中接受治疗的6ATTR患者,其中3名接受剂量为0.1 mg/kgNTLA-2001的治疗,另外3名接受剂量为0.3 mg/kgNTLA-2001的治疗。结果显示,从基线到第28天,NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降52%0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%,其中一名患者TTR水平下降96%

 

值得一提的是,ATTR患者的标准疗法通常能够使TTR水平降低约80%,但患者需要长期接受治疗,而相较之下,NTLA-2001具有一次治疗、潜在治愈ATTR的潜力。

 

同时,安全性方面,NTLA-2001的两个剂量水平均显示出良好的耐受性,未出现严重的不良事件和肝脏问题。针对CRISPR基因编辑技术令人担心的”脱靶效应”,研究人员使用原代人类肝细胞进行了评估,实验结果显示治疗剂量的NTLA-2001并未产生“脱靶效应”。

 

目前,NTLA-2001正在对剂量递增部分进行评估,以确定更高的剂量是否会导致致病蛋白的更深层次降低,从而产生更有意义的临床获益。

 

此外,值得一提的是,另一位CRISPR基因治疗先驱——张锋创立的Editas Medicine同样开展了体内CRISPR基因治疗,202034日,艾尔建和Editas Medicine联合宣布其CRISPR疗法AGN-151587EDIT-101)治疗先天性黑蒙症10型(LCA10)的I/II期临床试验,已完成首例患者给药,据悉该临床试验结果将于今年9月份公布。同时,Sangamo Therapeutics也在开展体内基因编辑研究,不过Sangamo使用的是锌指蛋白酶(ZFN)技术。

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