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来自Science子刊

多巴胺转运蛋白（DAT）由SLC6A3基因编码，其在突触前中脑多巴胺能（mDA）神经元中高度表达，负责从突触间隙重新摄取多巴胺（DA）。SLC6A3基因的双等位基因功能丧失突变，会导致多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS），这是一种极其罕见的神经退行性疾病，患者表现出婴儿帕金森病，由于缺乏治疗方法，患者往往会在儿童期死亡。

到目前为止，仅仅报道了29例多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）病例，但由于许多患者被误诊为脑瘫，因此该疾病的实际发病率可能更高。

2021年5月19日，英国伦敦大学学院的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊上发表了题为：Gene therapy restores dopamine transporter expression and ameliorates pathology in iPSC and mouse models of infantile parkinsonism 的研究论文。

研究团队通过敲除SLC6A3基因，构建了多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）小鼠模型，该小鼠模型表现出帕金森病症状，包括震颤，运动迟缓和过早死亡。

然后向该新生小鼠模型侧脑室注射携带了SLC6A3基因的腺相关病毒（AAV），能够增强多巴胺转运蛋白（DAT）表达水平，挽救它们的运动障碍和神经退行性病变。这些结果表明了AAV基因治疗是治疗多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）的有前景的方法。

首先研究团队探讨了多巴胺转运蛋白（DAT）突变对神经元功能的影响，研究团队招募了两名SLC6A3纯合突变的多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）患者，提取了他们的真皮成纤维细胞并诱导成为iPSC干细胞，发现这些细胞的多巴胺转运蛋白（DAT）活性显著中断，多巴胺代谢失调。

接下来研究团队分析了DAT功能障碍和多巴胺能失调对参与多巴胺代谢的其他关键酶的影响，发现单胺氧化酶A的疾病特异性降低，而在胶质细胞中则是单胺氧化酶B的疾病特异性减少。

在建立了多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）细胞模型后，研究团队使用该模型验证了DTDS的靶向治疗。由于蛋白质折叠缺陷、内质网滞留和成熟糖基化转运体表面表达减少，DTDS中的大多数错义变体与转运体功能丧失有关。因此，研究团队检测了热休克蛋白70（HSP70）抑制剂pifithrin-u是否可在体外挽救有缺陷的蛋白质折叠并恢复多巴胺转运蛋白（DAT）功能，发现pifithrin-u挽救了DAT功能。

随后研究团队通过慢病毒载体递送SLC6A3基因，发现通过基因治疗挽救了多巴胺转运蛋白（DAT）功能，成功地防止了多巴胺能神经退化。

总的来说，该研究阐明了婴儿帕金森病的发病机制，开发了针对该疾病靶点的基因疗法，未来将可能应用于治疗多巴胺转运蛋白缺乏综合征（DTDS）患者。